近日，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科江涌教授聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤教授和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹洋教授在國際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》（Cell metabolism，IF: 27.7，五年平均IF: 31.2）上發(fā)表了題為Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation 的最新研究成果。文章系統(tǒng)解析了低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白1（LRP1）對星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運的重要調(diào)控作用，首次揭示了LRP1通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝影響ARF1乳酸化修飾，進而調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移的作用機制。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院江涌教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹洋教授為該論文的共同通訊作者。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元細(xì)胞間的線粒體傳遞對于維持神經(jīng)元細(xì)胞的有氧呼吸和能量供給具有重要的意義，靶向線粒體轉(zhuǎn)移的干預(yù)手段應(yīng)用于疾病的預(yù)防與治療也展現(xiàn)出了較好的應(yīng)用潛力。

為了探究LRP1對星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運的重要調(diào)控作用，江涌教授團隊借助慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建了LRP1敲減的星形膠質(zhì)細(xì)胞原代細(xì)胞和細(xì)胞系，通過離心收集細(xì)胞培養(yǎng)基中的線粒體，證實LRP1缺失后培養(yǎng)基中的線粒體數(shù)量明顯減少，但其功能并未受到顯著影響。進一步的氧-糖剝奪（OGD）實驗證實，LRP1介導(dǎo)的線粒體外排在星形膠質(zhì)細(xì)胞保護神經(jīng)元免受損傷過程中發(fā)揮重要作用。團隊進一步發(fā)現(xiàn)LRP1的缺失并不影響既往已報道的機制通路，說明LRP1調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排的過程可能存在新的機制。

既往文獻報道LRP1參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝穩(wěn)態(tài)，為了明確LRP1對星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝的影響，研究成員通過代謝組學(xué)聯(lián)合13C同位素標(biāo)記方式證實，LRP1參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取進而影響乳酸的生成。并進一步證實LRP1調(diào)控的乳酸代謝影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體外排過程。團隊通過免疫共沉淀和乳酸化修飾點抗體證實ARF1 Kla73在LRP1缺失后發(fā)生了顯著改變，并進一步通過點突變的干預(yù)方式明確ARF1 K73的乳酸化修飾參與調(diào)控了星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排。

接下來，江涌教授團隊通過眶后靜脈竇注射靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的AAV，干預(yù)LRP1的表達并過表達ARF1乳酸化修飾突變體，發(fā)現(xiàn)敲減LRP1或促進ARF1乳酸化修飾可引起腦脊液中星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的線粒體數(shù)量下降。進一步的免疫熒光和活體雙光子掃描也證實了神經(jīng)元中星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的線粒體明顯減少。隨后，團隊通過建立腦缺血動物模型，借助7.0T 磁共振、行為學(xué)評估和共聚焦顯微鏡證實了LRP1-ARF1 Kla73軸在調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運中的重要作用。最后，團隊通過腦卒中患者臨床樣本進一步驗證了其研究發(fā)現(xiàn)。

總之，該研究揭示了LRP1通過減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸生成，降低ARF1的乳酸化修飾水平，從而調(diào)控健康線粒體由星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的傳遞，這一過程可以拮抗腦缺血后神經(jīng)損傷。

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科周牮博士、張麗芳助理研究員、彭建華副教授、張先輝實習(xí)研究員及碩士研究生張帆為該論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中國科協(xié)青年人才托舉工程、四川省自然基金重點項目、四川省國際合作項目等基金支持。